Cetamina uma vez por semana mantém a depressão refratária longe?
Infusões semanais de cetamina têm efeitos antidepressivos rápidos, sustentados e cumulativos nas pessoas com depressão refratária, sugere nova pesquisa.
Os pesquisadores randomizaram 41 participantes com depressão refratária utilizando um modelo cruzado e duplo-cego para comparar infusões isoladas de cetamina ao midazolam, um benzodiazepínico de ação curta que serviu como placebo de controle.
Os participantes com recidiva depois da primeira infusão receberam outras seis infusões de cetamina em esquema aberto, administradas três vezes por semana ao longo de duas semanas.
Os pacientes que receberam uma única infusão de cetamina tiveram menos sintomas depressivos do que os pacientes que receberam midazolam, e a repetição das infusões do antidepressivo dobrou a resposta.
“Que eu saiba, este é o primeiro estudo mostrando ser possível diminuir o intervalo da administração intravenosa da cetamina quando o paciente tiver apresentado resposta, mantendo os efeitos antidepressivos”, disse ao Medscape a primeira autora, Dra. Jennifer L. Phillips, Ph.D., do Royal Institute of Mental Health Research em Ottawa, Canadá.
“Neste estudo, pudemos testar uma forma muito mais prática de administração da cetamina em um ambiente clínico”, disse a pesquisadora.
O estudo foi publicado on-line em 29 de novembro no periódico American Journal of Psychiatry.
Preenchendo uma lacuna terapêutica
“O estudo foi motivado por duas grandes necessidades não satisfeitas no tratamento da depressão, a saber, a necessidade de medicamentos que provocam maior resposta e remissão para os pacientes, e a necessidade de medicamentos com efeitos antidepressivos mais rápidos”, disse Dra. Jennifer. “Em relação aos outros medicamentos usados para tratar a depressão, a cetamina tem estas propriedades singulares”, acrescentou.
No entanto, embora a cetamina “provoque diminuição rápida dos sintomas depressivos, seus efeitos não duram muito tempo, de modo que o objetivo do nosso estudo foi compreender melhor como podemos otimizar a administração da cetamina para maximizar e prolongar seus efeitos antidepressivos”, disse a Dra. Jennifer.
Para estudar a questão, os pesquisadores designaram aleatoriamente 41 adultos com depressão refratária (média de idade de 41,7 anos com desvio padrão de 12,3 anos, 56% do sexo feminino) para um de dois grupos, que foram comparados em um processo em três etapas.
Os participantes precisavam corresponder aos critérios do DSM-IV-TR de transtorno depressivo maior (TDM) e ser resistentes ao tratamento (resistência definida como ausência de resposta a dois ou mais antidepressivos de diferentes classes farmacológicas e a duas estratégias de aumento em doses adequadas cada qual durante seis semanas ou mais durante o episódio vigente).
Além disso, os participantes precisavam pontuar 25 ou mais na Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) na triagem e na randomização, sem melhora > 20% entre estas consultas.
Na 1a etapa, os participantes foram designados aleatoriamente na proporção de 1:1 para receber uma única infusão de cetamina ou midazolam e a seguir, “cruzaram” para receber o medicamento oposto ao que tinham recebido inicialmente.
“Depois de sete dias ou do retorno dos sintomas depressivos (se o participante tivesse resposta antidepressiva ao primeiro medicamento), os participantes receberam uma única infusão do segundo medicamento e avaliamos a alteração dos sintomas depressivos com cada medicamento”, disse a Dra. Jennifer.
Para ser considerado recidiva da depressão, os participantes precisavam ter um retorno de 80% de sua pontuação MADRS inicial para proceder à segunda infusão da 1a etapa e, a seguir, para iniciar a 2a etapa. O objetivo da 2a etapa foi testar o restabelecimento da resposta antidepressiva após a recidiva e avaliar a eficácia das infusões repetidas.
Na 2a etapa, os participantes com recidiva receberam seis infusões de cetamina em esquema aberto administradas três vezes por semana ao longo de duas semanas.
Os que tiveram resposta antidepressiva à cetamina (definida como diminuição ≥ 50% da pontuação total da MADRS desde o início até a avaliação após a 2a, ou seja, melhora clínica) entraram na 3a etapa.
O objetivo da 3a etapa foi testar a manutenção do efeito do antidepressivo quando a frequência de administração foi reduzida para uma vez por semana durante mais quatro semanas.
Os participantes que não responderam à cetamina saíram do estudo durante a 2a etapa.
“A vantagem do desenho cruzado é que cada participante age como seu próprio controle, e podemos comparar diretamente os efeitos do antidepressivo de cada medicamento testado nos mesmos pacientes”, explicou a Dra. Jennifer.
Não é uma resposta placebo
Os participantes que completaram a 1a etapa receberam as duas infusões em média de 10 dias, com desvio padrão de seis dias.
Os pesquisadores utilizaram modelagem de efeitos aleatórios ajustada pela pontuação inicial na MADRS e pela ordem de administração dos medicamentos, tendo encontrado efeitos importantes significativos para o medicamento (F = 8,84; df = 1,40; P < 0,001) e para o tempo (F = 30,77; df = 3,40; P < 0,001).
Houve também uma interação significativa entre o medicamento pelo tempo (F = 13,15; df = 3,40, P < 0,001).
As análises de efeitos simples mostraram que os participantes tiveram pontuação total na MADRS significativamente menor em todos os momentos após a infusão da cetamina em comparação com a infusão do midazolam.
Os pesquisadores observaram que 24 horas após a infusão da cetamina, os participantes tiveram uma redução média de 10,9 pontos (DP = 8,9) da pontuação total MADRS em relação à pontuação anterior à infusão, comparada à redução média de apenas 2,8 pontos (DP = 3,6) do midazolam.
Além disso, quando o modelo de covariáveis foi examinado, os principais efeitos significativos da pontuação inicial total da MADRS (F = 359,95; df = 1,37; P < 0,001) e a ordem da administração dos medicamentos (F = 4,24; df = 1,37; P = 0,047) foram encontrados, “indicando efeito residual entre as infusões da 1a etapa”.
Vinte e quatro horas após a infusão da cetamina, 27% dos participantes alcançaram os critérios de resposta antidepressiva e 5% obtiveram remissão.
Vale ressaltar que nenhum participante alcançou os critérios de resposta antidepressiva com o midazolam em nenhum momento após a infusão.
“No nosso estudo, observamos que os participantes que tiveram diminuição dos sintomas depressivos com a cetamina não apresentaram essa resposta quando tratados com o midazolam (comparador), assim pode-se inferir que a redução dos sintomas depressivos, observada com a cetamina não decorre de uma resposta placebo, o que ajuda a demonstrar a sua eficácia”, disse a Dra. Jennifer.
Nova estratégia de manutenção
Os pesquisadores usaram um modelo de efeitos aleatórios ajustado por participante e pela gravidade da depressão no início da 2a etapa e encontraram um importante efeito principal do tempo (F = 11,16, df = 6,39, P < 0,001).
A pontuação total pelo MADRS dos participantes diminuiu dois pontos (em média) a cada infusão.
Dentre os participantes tratados na 2a etapa, 39 completaram o curso completo de infusões. Dos 39 que finalizaram o tratamento, 23 (59%) alcançaram os critérios de resposta antidepressiva e 9 (23%) obtiveram remissão.
Três foi a mediana do número de infusões que os participantes precisaram para alcançar inicialmente os critérios de resposta. Dentre os que responderam na 2a etapa, 77% receberam três infusões ou mais antes de alcançar os critérios de resposta.
A 3a etapa contou com 23 participantes que tinham apresentado ≥ 50% de melhora da pontuação MADRS após infusões repetidas.
Um modelo linear misto ajustado pelo o efeito aleatório dos participantes e pelo grau de gravidade da depressão em cada fase observou não ter havido alteração na pontuação da MADRS após as infusões da cetamina terem sido reduzidas para uma vez por semana.
Os critérios de resposta antidepressiva foram alcançados por 91% dos participantes da 3a etapa recebendo infusões de manutenção.
Não foram notificados eventos adversos sérios durante o ensaio; os efeitos colaterais mais comuns associados à cetamina foram cardiorrespiratórios, parestesia ou formigamento, dissociação, vertigem e distúrbios visuais.
“No nosso estudo, nós primeiro demonstramos que uma única infusão de cetamina foi melhor para diminuir os sintomas depressivos do que o medicamento comparador”, resumiu a Dra. Jennifer.
“Mostramos que a administração de uma série de infusões repetidas de cetamina resultou em maior redução dos sintomas depressivos com cada infusão e na duplicação do número de pacientes que responderam ao tratamento com a cetamina”, continuou a pesquisadora.
“Em terceiro lugar, testamos uma nova estratégia de manutenção e mostramos que os efeitos antidepressivos da cetamina podem ser mantidos ao reduzir a frequência da infusão para uma vez por semana”.
Quebra de cegamento artificial?
Comentando o estudo para o Medscape, o Dr. Dan V. Iosifescu, médico e professor associado de psiquiatria da NYU Langone School of Medicine, em Nova York, disse que o ensaio clínico é “importante e interessante”, mas afirmou que “os pesquisadores estão tentando fazer com que pareça ser muito mais do que é”.
O Dr. Dan, que não participou da pesquisa em tela, disse “estranhar que a infusão inicial deste estudo cruzado tenha tido como resultado 0% de resposta do medicamento comparador. É incomum em qualquer estudo de depressão haver 0% de resposta em um braço comparador inativo, especialmente com uma amostra bastante robusta”.
O Dr. Dan, que também chefia o Departamento de Pesquisa Clínica do Nathan Kline Institute for Psychiatric Research, destacou que “a cetamina e o placebo são significativamente diferentes, e como a cetamina causa sintomas que não existem com o midazolam, não é tão difícil para a pessoa que está tomando o medicamento descobrir qual é a cetamina, quebrando artificialmente o cegamento do projeto”.
Dr. Dan observou que, nos últimos anos, vários estudos, inclusive um feito por ele, avaliaram várias administrações de cetamina ou da recém-aprovada escetamina pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana, portanto, já sabemos que isso funciona para um subconjunto de pacientes”.
O estudo, no entanto, tem alguns pontos importantes de reflexão, disse o Dr. Dan.
“Depois de uma resposta inicial a uma série de tratamentos mais frequentes, manter o tratamento um pouco mais uma vez por semana pode ajudar a sustentar a resposta”, disse o comentarista. Porém, “mesmo depois de tudo isso, a probabilidade de as pessoas ficarem bem é baixa, e o tempo durante o qual permanecerão bem é relativamente breve, visto que a maioria das pessoas recidiva após um intervalo relativamente curto”.
Por isto, “a manutenção da uma resposta vai exigir a continuidade do tratamento, e você precisa fazer alguma outra coisa”, acrescentou o Dr. Dan.
Os pesquisadores continuam otimistas, acreditando que vencer a depressão refratária é uma batalha que pode ser ganha. “Este estudo e futuros ensaios clínicos poderão trazer informações essenciais sobre a administração eficaz de estratégias que permitam manter os ganhos terapêuticos para os pacientes com depressão refratária”, afirmaram os autores.
O estudo foi financiado pelo Canadian Institutes of Health Research e um Tier 1 Canada Research Chair. A Dra. Jennifer Phillips informou não ter conflitos de interesses relevantes. Os conflitos de interesses dos outros autores constam no artigo original. O Dan V. Iosifescu informou não ter conflitos de interesses relevantes.
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